Page 102 - congress

ORAL PRESENTATION / SÖZLÜ SUNUM

Yeni NLRP3 İnhibitörlerinin Sanal Tarama Yöntemi ile Keşfi

NLRP3 (NOD-, LRR- ve pyrin domaini içeren protein 3) inflamazomu, kaspaz-1

aktivasyonunu, IL-1β/IL-18 salınımını ve gasdermin D aracılı piroptotik hücre ölümünü

düzenleyerek bağışıklık sisteminde kritik bir rol oynamaktadır. NLRP3’ün düzensiz
aktivasyonu, Alzheimer ve Parkinson hastalıkları da dahil olmak üzere kronik inflamatuvar,

kardiyovasküler ve nörodejeneratif hastalıkların patogenezinde rol oynamaktadır.

Literatürde bildirilen en güçlü inhibitör MCC950, hepatotoksisite nedeniyle Faz II klinik

denemelerde sonlandırılmıştır. Bu çalışmada, yeni NLRP3 inhibitörlerini belirlemek amacıyla

geniş ölçekli sanal tarama ve moleküler dinamik simülasyonlarını birleştiren yapı temelli bir

ilaç keşfi iş akışı uyguladık. Önceliklendirilen bileşikler, indacene, sülfonilüre ve karboksilik

asit iskeletlerini içermeyen özgün kemotiplere sahip olup, önceki çalışmalarda bildirilen

NLRP3 inhibitörlerinden yapısal olarak ayrışmaktadır. Seçilen bileşiklerin inhibitör etkinliği,

standart bir NLRP3 inflamazom aktivasyon testi kullanılarak primer kemik iliği kökenli
makrofajlarda test edildi. Birkaç bileşik, düşük mikromolar konsantrasyonlarda IL-1β

salınımını anlamlı şekilde inhibe ederken, bazıları ise orta düzeyde ya da kısmi inhibitör etki

gösterdi. Bu hem in silico hem de in vitroya dayalı çalışma, özgün kimyasal yeniliklere sahip

çok sayıda umut verici öncü bileşik ortaya koyarak inflammazom inhibisyonu için yeni

fırsatları ortaya koyabilir.

Anahtar Kelimeler: NLRP3 inflamazom; in silico; yapı temelli ilaç keşfi; moleküler yerleştirme

(docking); moleküler dinamik simülasyon.

Teşekkür: Akademik yolculuğumu mümkün kılan bursu sağlayarak bana destek olan Türkiye

Cumhuriyeti Millî Eğitim Bakanlığı’na en içten teşekkürlerimi sunarım.

99